生命科学学院郑晓峰课题组揭示代谢酶ALDOA入核激活NF-κB信号通路驱动胰腺癌进展

2025年10月4日，北京大学生命科学学院郑晓峰教授团队在Cell Death & Differentiation期刊发表了题为“K11- and K29-ubiquitination-mediated nuclear translocation of glycolytic enzyme aldolase A promotes pancreatic cancer progression by NF-κB activation”的研究成果。该研究揭示了醛缩酶A（ALDOA）在细胞核内不依赖于其醛缩酶活性的非经典功能，即其在K11和K29类型特异性泛素化修饰的精细调控下发生核转位，通过激活NF-κB信号通路促进胰腺癌的发生发展。该研究揭示ALDOA在癌症信号转导通路中发挥重要调控作用。CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

论文截图CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，深刻理解其分子发病机制有助于开发新型疗法。肿瘤代谢重编程，特别是糖酵解通路的异常活化，是驱动肿瘤恶性进展的关键因素。ALDOA作为该通路的关键酶，通常被认为在细胞质中行使经典的代谢调控功能，ALDOA是否能够发生细胞核转位并发挥非经典功能有待于阐明。CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

本研究揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）中ALDOA在炎症微环境调控下发挥非经典功能的全新机制。我们的研究发现，在肿瘤坏死因子（TNF-α）刺激下，ALDOA第200位赖氨酸（K200）发生K11/K29类型的特异性泛素化修饰，进而由细胞质转位至细胞核。在核内，ALDOA与转录因子p65结合形成复合物，共同结合于包括TNF-α在内的多个促癌基因启动子区域，增强其转录活性，进而放大NF-κB信号通路，促进胰腺癌的进展。CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

该调控过程形成一个正反馈环路：肿瘤微环境中的TNF-α诱导ALDOA泛素化与核转位，核内ALDOA-p65复合物进一步促进TNF-α表达，持续激活致癌信号。进一步利用小鼠进行功能实验，证实破坏该环路可显著抑制肿瘤生长。在此基础上，我们发现靶向ALDOA泛素化（而非其酶活性）可有效阻断该通路，增强化疗敏感性，这种靶向策略能够有效提高p65抑制剂与化疗药物联用的协同抗肿瘤效果，为克服胰腺癌化疗耐药提供了新思路。CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

示意图CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

郑晓峰为该论文的通讯作者，北京大学生命科学学院2021级博士研究生周思汝为该论文的第一作者，2021级博士研究生李钰琳、2020级博士研究生王超与2022级博士研究生赵瑜涵在该研究中提供了帮助。该研究得到北京大学生命科学学院、基因操控与功能研究国家重点实验室、国家自然科学基金委、科技部重点研发项目的大力支持。CxL知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯