科研
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衰老是生命过程中不可避免的生物学现象，也是阿尔茨海默病、代谢综合征、心血管疾病等多种慢性疾病的重要风险因素。随着全球人口老龄化不断加剧，解析衰老的分子机制并探索有效干预策略已成为生命科学和医学研究的前沿热点。
近期，北京大学生命科学学院陶伟教授团队围绕衰老发生机制及其干预策略开展了系统研究，并取得一系列重要进展。相关成果分别发表于Protein&Cell、eLife和Life Medicine，三篇论文分别为“A single-cell transcriptomic landscape characterizes the endocrine system aging in the mouse”“Enalapril mitigates senescence and aging-related phenotypes in human cells and mice via pSmad1/5/9-driven antioxidative genes”和“Heterochronic parabiosis alters the transcriptomic landscape to combat aging and aging-related diseases in aging-accelerated mice”。这些研究从内分泌系统衰老图谱构建、药物干预策略以及体液环境调控三个不同层面系统解析了衰老的分子机制，为理解机体衰老及开发潜在抗衰老干预手段提供了新的科学依据。
图1 论文截图1
在发表于Protein&Cell的研究中，研究团队利用单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）技术系统描绘了小鼠内分泌系统衰老的细胞与分子图谱。内分泌系统是维持机体稳态的重要调控网络，由下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、松果体、胰岛以及性腺等多个器官共同组成。随着年龄增长，这些器官的激素分泌模式和调控反馈逐渐发生改变。
在本研究中，研究人员对下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、松果体、胰岛、卵巢和睾丸8个内分泌器官进行了单细胞转录组测序分析，共获得20余万个高质量细胞数据，构建了目前较为系统的内分泌系统衰老单细胞图谱。研究发现，在多个内分泌器官中，衰老均伴随着典型的衰老相关分子特征，包括蛋白稳态丧失、基因组不稳定性增强以及活性氧（ROS）水平升高等。同时，功能性内分泌细胞的基因表达网络在衰老过程中受到明显扰动，其激素分泌和代谢调控相关基因表达均出现显著变化。
值得注意的是，研究还发现衰老组织中免疫细胞浸润显著增加。其中，一类高表达GZMK的衰老相关CD8⁺T细胞在多个内分泌器官中明显扩增。进一步机制研究表明，这些免疫细胞通过释放GZMK蛋白，诱导功能性内分泌细胞中MHC-I表达上调并激活未折叠蛋白反应（UPR）信号通路，从而导致细胞内质网应激和衰老表型的发生。通过小分子抑制GZMK受体可以有效缓解UPR反应并降低细胞衰老水平，提示免疫微环境变化可能是驱动内分泌系统衰老的重要因素。
此外，研究团队还结合机器学习算法，在多个器官的功能性内分泌细胞中识别出CD59这一新的衰老相关分子标志，为未来评估内分泌系统衰老状态提供了潜在生物标志物。
图2 内分泌衰老景观的构建。从年轻和衰老的小鼠中取出下丘脑、垂体、松果体、垂体、胰岛、卵巢、睾丸进行测序，进一步构建细胞图谱，解析不同器官衰老调控通路，分析免疫细胞浸润和细胞通讯，通过机器学习解析衰老特征
图3 论文截图2
在发表于eLife的研究中，研究团队通过系统筛选抗衰老药物库，发现临床常用降压药依那普利（Enalapril）具有显著的抗衰老潜力，有望成为抗衰老药物新星。这项研究不仅揭示了依那普利在延缓细胞和动物衰老方面的潜力，还明确了其背后的分子机制，为未来抗衰老治疗策略提供了新的方向。
在细胞实验中，依那普利能够显著改善多项衰老相关指标，包括细胞周期停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高以及炎症因子释放增加等。同时，该药物还可以恢复细胞的增殖能力并降低细胞内氧化应激水平。
在小鼠模型中，依那普利同样表现出明显的抗衰老作用。接受依那普利处理的老年小鼠在运动能力、学习记忆能力以及焦虑行为等方面均得到明显改善，同时多个器官的脂质沉积、组织纤维化等衰老相关病理改变显著减轻。
机制研究表明，依那普利通过激活pSMAD1/5/9信号通路，促进细胞内ID蛋白及多种抗氧化基因的表达，从而降低活性氧水平并减轻氧化应激。当研究人员抑制该信号通路后，依那普利的抗衰老作用明显减弱，表明pSMAD1/5/9驱动的抗氧化基因调控网络是其发挥抗衰老效应的重要分子机制。该研究为利用临床已有药物开展抗衰老治疗提供了新的研究方向。
图4 依那普利延缓衰老的作用机制示意图。依那普利通过激活pSmad1/5/9信号通路发挥抗衰老作用，在细胞水平促进细胞增殖并降低活性氧（ROS）水平，在动物水平改善多器官功能。具体而言，依那普利可提高pSmad1/5/9和Smad4的表达水平，促进下游抗氧化基因及细胞周期相关基因的表达，从而增强细胞增殖能力并减轻氧化应激。此外，在小鼠模型中，依那普利能够缓解多种年龄相关退行性变化，包括改善记忆功能、提升肾脏功能、增强肝脏代谢能力以及整体器官功能
图5 论文截图3
在发表于Life Medicine的研究中，研究团队利用经典的异种共生（heterochronic parabiosis）模型研究年轻体液环境对衰老机体的影响。研究人员通过手术将年轻小鼠与加速衰老小鼠（SAMP8）的循环系统连接，并结合单细胞核转录组测序技术系统分析年轻血液对衰老组织的调控作用。
研究发现，年轻血液能够显著改善大脑、肝脏和心脏等多个器官的衰老相关转录组特征。在大脑中，异种共生显著上调突触传递和神经可塑性相关基因，恢复多个关键转录因子的表达，并重建神经元亚型之间的细胞通讯网络。在肝脏中，年轻血液能够有效抑制氧化应激并恢复代谢相关通路，尤其对中间区肝细胞的改善最为显著。在心脏中，异种共生显著降低炎症反应并减少异常激活的成纤维细胞亚群，从而抑制TGF-β和NF-κB等促纤维化信号通路。
研究还发现，内皮细胞是对年轻血液最为敏感的细胞类型之一。在多个器官中，内皮细胞对衰老和年轻血液干预均表现出显著响应，其炎症相关信号明显下降，同时多种血管疾病风险基因表达显著降低。由于内皮细胞直接与循环系统接触，这一发现提示其可能是年轻血液发挥抗衰老作用的重要早期靶点。
此外，年轻血液还能够显著降低多种衰老相关疾病风险基因的表达，包括阿尔茨海默病、脂肪肝以及心肌病相关基因，从分子层面揭示了年轻血液改善衰老表型和疾病风险的潜在机制。
图6 异种共生对衰老相关疾病的改善作用示意图。通过将年轻小鼠与加速衰老小鼠（SAMP8）建立异种共生模型，年轻血液可重塑衰老组织的转录组特征，并对多种衰老相关疾病产生再生和改善作用。该过程通过调控多器官的基因表达网络、降低炎症反应并恢复细胞功能，从而改善衰老小鼠的整体健康状态
在Protein&Cell发表的论文“A single-cell transcriptomic landscape characterizes the endocrine system aging in the mouse”中，北京大学生命科学学院魏然、杜哲豪为共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所张超、首都医科大学张晨与陶伟为共同通讯作者。在eLife发表的论文“Enalapril mitigates senescence and aging-related phenotypes in human cells and mice via pSmad1/5/9-driven antioxidative genes”中，北京大学生命科学学院吕汶聪、王浩臣为共同第一作者，广东医科大学附属湛江中心人民医院管仪婷与陶伟为共同通讯作者。在Life Medicine发表的论文“Heterochronic parabiosis alters the transcriptomic landscape to combat aging and aging-related diseases in aging-accelerated mice”中，北京大学生命科学学院王浩臣、吕汶聪、贾欣怡与合作单位孙宇哲为共同第一作者，华大基因聂超与陶伟为共同通讯作者。国家自然科学基金委员会、科技部国家重点研发计划、膜生物学国家重点实验室以及教育部细胞增殖与分化重点实验室等项目与科研平台对上述研究工作提供了资助与支持。
本文链接：http://knowith.com/news-3-5385.html生命科学学院陶伟团队系列研究多维度揭示衰老调控新机制：从机制解析到干预策略
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