基础医学院王宇翔团队合作解析GMPPB相关罕见神经肌肉疾病致病机制并提出干预策略

2026年4月9日，复旦大学基础医学院病理学系王宇翔团队联合多家单位，在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表题为“Gmppb-mutant mice exhibit dystroglycanopathy symptoms that are rescued with GSK3β inhibition or AAV-mediated GMPPB gene replacement”的研究论文。该研究围绕GMPPB相关抗肌萎缩相关糖蛋白病(dystroglycanopathy)展开，系统解析了这一罕见神经肌肉疾病的发病机制，并提出了具有转化潜力的干预策略。值得一提的是，该论文同时入选Featured Article及Nature Collection: Muscle Biology，获得期刊专题页面重点展示和多次新闻报道。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

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GMPPB突变可导致以α-dystroglycan低糖基化为主要特征的抗肌萎缩相关糖蛋白病。这是一类临床异质性较强的罕见神经肌肉疾病，患者可出现肌无力和运动功能受损，重症病例会伴有脑结构异常、智力障碍、癫痫等中枢神经受累表现。由于缺乏能够较为真实地再现疾病表型和进程的动物模型，其致病机制和治疗策略尚不清楚。围绕这一关键问题，研究团队构建了Gmppb敲除小鼠以及P32L和R287Q敲入小鼠模型。研究发现，纯合Gmppb敲除和纯合P32L突变小鼠均发生胚胎致死。与 Gmppb+/−和Gmppb R287Q/R287Q小鼠相比，GmppbP32L/+ 小鼠则表现出更为严重的进行性肌营养不良，并伴有浦肯野细胞丢失、外周神经脱髓鞘以及神经传导功能受损，动物模型较为完整地再现了GMPPB 突变相关疾病的神经肌肉表型。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

机制层面，研究团队整合生化、转录组、代谢组和糖蛋白组学分析表明，GMPPB基因缺陷不仅导致α-dystroglycan糖基化受损，还引起广泛的蛋白低糖基化、代谢失衡以及Wnt/β-catenin 信号抑制。进一步研究显示，这些异常最终会削弱肌卫星细胞的分化和融合能力，并损害骨骼肌的再生过程。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

基于上述发现，研究团队进一步验证了两条干预路径。其一，采用 GSK3β抑制剂 CHIR-99021 激活 Wnt 信号通路，可显著改善 Gmppb 缺失细胞及突变小鼠卫星细胞的成肌能力，并在体内改善损伤后的肌肉再生。其二，采用 AAV介导的 GMPPB 基因替代治疗，可恢复肌肉组织中 α-dystroglycan 糖基化，纠正 GDP-甘露糖水平，改善运动功能缺陷及电生理异常。与CHIR-99021相比，AAV-GMPPB在神经传导恢复方面效果更为显著，提示直接纠正上游糖基化缺陷可能是更为根本的治疗策略。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

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该研究被列为列为Featured Article首页展示，入选Nature Collection: Muscle biology4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

综上，该研究构建了 Gmppb P32L/+ 小鼠这一GMPPB缺陷相关抗肌萎缩相关糖蛋白病模型。并揭示了“GDP-mannose缺乏—广泛蛋白低糖基化—Wnt/β-catenin信号受损—肌卫星细胞功能障碍”这一致病机制。通过药物调控和AAV介导的基因替代完成了治疗性概念验证。研究结果不仅加深了对 GMPPB 相关神经肌肉疾病发病机制的理解，也为糖基化缺陷型肌营养不良的治疗探索提供了新的实验依据和转化方向。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

复旦大学基础医学院王宇翔青年研究员为最后通讯作者，刘秀萍教授为本文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士生付紫薇、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心王童超为文章共同第一作者。本研究获得了复旦大学启动基金和中央高校基本科研业务费专项等资金支持。4J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71524-74J6知多少教育网-记录每日最新科研教育资讯