科研
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人类对于长寿的理想古已有之。随着生命周期的延长，癌症这一复杂疾病的阴影也逐渐蔓延。
肿瘤免疫如同一座精密而幽深的迷宫，癌症新疗法始终是现代生物医学前沿寻觅的宝藏。靶向治疗已跨越70年，中国科学家原创靶点药物的黄金时代，来了吗？在许杰看来，这无疑令人期待。“医学是一个永不衰落的产业。我甚至可以设想，十年后会有不少于五个国内原创的有效靶点药物进入后期临床或部分上市。”
作为复旦大学上海医学院研究员、博士生导师，他的课题组发现新靶点CD3L1，以及数个此前完全未知的原创靶点管线，用First-in-class药物攻克癌症的谜题。柏全生物——由许杰创立、复旦孵化的创新药物研发企业，近期完成超过两亿元人民币的A轮融资，成为肿瘤治疗领域的黑马。
在许杰办公室的墙上，挂着一幅论文为拼贴元素的“科学蒙太奇”装饰画。科研亦是一种哲学，令感性的洞察与理性的求证合而为一。
正如许杰身上折射的多重色彩：临床经历令他深知疾病的不确定性和个体差异；科学家的实践基于包裹大胆想象的内核、反复验证和校准假设；作为创业者，他坚定地推动实验室的发现走向临床应用。这一切指向愈发清晰的图景，最复杂的生命机理，逐渐有迹可循，而中国原创靶点未来可期。
重塑免疫治疗的认知边界
2024年4月12日，许杰团队在Cell杂志发表研究论文，率先揭示了肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体——此前，柏全生物对这一免疫检查点的探索已有数年，如今相关药物已进入临床IB期。
在创新药的研发史中，人们熟悉的EGFR、HER2、PD-1等抗体靶点均由国外实验室最先发现，PD-(L)1抑制剂曾造就全球肿瘤治疗领域划时代的产品，但许杰对CD3L1的研究提出关键启示。眼下，许杰团队正全力探索几条不同的原创靶点管线，这些基因的功能在国内外文献中从未被报道过。
复旦大学许杰教授的研究团队成功发现了一种新免疫调控点——CD3L1（ITPRIPL1），并对其作用机制进行了深入剖析，同时研发出针对该靶点的治疗性抗体。研究发现，CD3L1在免疫豁免器官及缺乏PD-L1表达的肿瘤组织中高表达，提示其可能参与促进肿瘤的免疫逃逸。
您的课题组发现CD3L1这一新靶点最颠覆传统认知的地方在哪里？它对整个T细胞免疫激活模型的根本性革新体现在何处？
许杰：我觉得它更主要是让人们理解，肿瘤免疫的失活、产生故障或者异常，也可以发生在T细胞识别新抗原的早期。原来大多数药物干预的靶点是在T细胞识别肿瘤之后的第二阶段，也就是激活阶段出现问题。
我觉得这个新机制的发现，让人们理解到相当一部分肿瘤的免疫调节的本质，也拓宽了免疫检查点作用的环节：从T细胞激活的后期拓展到早期，在科学理论上和应用潜力上都有一些启示。
现在药物处于临床IB期，在确定2-3个剂量并比较它的疗效后，最终再确定推进到临床II期的剂量。我们预计明年下半年进入II期，确定剂量后在5-6种高发和罕见肿瘤里概念验证它的疗效。目前看下来这个药物单药会有比较好的效果。我们现在已经用了20余例实体瘤患者，安全性是非常好的，一部分患者的疗效很理想，产生了显著的获益。
学校对柏全生物的发展提供了哪些帮助？柏全生物近期完成超2亿元A轮融资，公司未来的关键里程碑是什么？
许杰：学校给了我们很大支持。
第一是成果转化的机制非常成熟，科研院早期帮我们把知识产权和转化路径梳理得很清晰。
第二是在专利申请方面，学校帮我们对接专业的律师团队去修改国际专利的申请书，使我们具备更好的创新性和专业的优势。
第三点，我觉得整个复旦都有非常强的转化理念，至上而下都有共识：现在的生物医学研究已经到了真正可以惠及人类健康，而不只是发表论文的阶段。
作为复旦的成果转化企业，我认为目前为止还是挺顺利的。我们现在手上还有几条不同的全新靶点管线，这些基因的功能在国内外文献中都没有被报道过。这样的项目挑战很大，但原创性也更强，能够形成真正的首创成果，并具备更完整的专利保护范围。
其中一条新的FIC（CTA6）管线已经进入临床前阶段，希望成为我们推出的第二个原创靶点项目，这个项目得到国自然一个重大专项的支持。
理论与临床交织的复杂性
从临床医学走向肿瘤生物学，在手术台前的经历驱动许杰从疾病机制的根源寻找答案的强烈渴望。“我觉得医生是很有意义的一个职业，但是我工作的过程中，实际上接收了很多肿瘤患者是很难去有效治疗的，大部分手术之后肯定会复发。我是比较理想化的，希望做一些基础研究理解更多肿瘤，有可能发明新的药物。在20年前都不敢想这些，如今好像一步步走进现实了。”
生物学是典型的复杂系统科学，转化医学的目的，就是要让两座塔交汇：科研提出问题并验证，创业推动成果落地。
从外科医生到科学家、创业者的三重身份，如何塑造了您的知识体系？
许杰：外科医生给我最大的训练就是：对疾病复杂性的敬畏。
读博士时我认识到，生物学是从底层向上设计的一座理论大厦，比如中心法则，我们首先需要理解遗传物质的表达，这是非常理性化的；而临床医学就像另一座高耸的空中楼阁，视角和出发点往往完全不同。有时候我们从基础科学角度去看问题，会倾向于把病理过程简化成某一个分子或某一条通路，但临床上看到的情况是完全不同的。
病人之间的差异、疾病发展的不确定性、治疗过程中的反应，这些都提醒我们，一个有效的治疗方案往往很难通过单一机制解释。要用生物学和基础医学完美解释病理，这是一件非常任重而道远的事，但转化医学要成功，必须使得两者达到一个交汇点。
临床工作还要求一种“置之死地而后生”的感觉，你要调动自己所有的能力去解决问题。尽管外科医生可以尽力将肿瘤在肉眼可及的情况下安全切除，但手术往往会影响一些正常的组织和器官，对患者生存质量影响很大。
大部分的药物刚开始可能有效，但后来往往就会无效，并伴随着强烈的副作用，所以肿瘤一旦发生，患者就开始了漫漫的痛苦之路，我认为这种疾病我们社会投入再多的资源去研究都是应该的。
后来做新药也是一场长跑，涉及到很多专业领域，我意识到普通人可能只熟悉一两个领域，但实际上世界那么复杂，需要特别强的学习能力，才能不犯低级错误。
当你做企业以后，又会发现另外一种复杂性，科学之外的体系，比如临床研究、药监、融资、合作伙伴，这些都需要同样理性的判断和协作。这几种经历其实是互相促进的：临床训练让我更理解疾病的本质，科研让我能提出问题并去验证，创业让我去推动它真正走到临床应用。
如果药物逐渐完善，是否可以带来肿瘤的彻底痊愈？人类的复杂疾病是无法避免的命运，还是在科技足够发达了之后可以“设计健康”，让这种疾病完全消失？
许杰：我觉得它像一个必然的结果，因为我们人体也是一个分子机器，只是它非常复杂，让人觉得人类似乎有了灵魂，但它实际上仍然是分子机器——我们可以理解，任何机器运行的时间足够长之后都会有故障，像是耐久性测试。
有些疾病在过去不是主要矛盾，比如感染比较厉害的时候，人的平均寿命只有三四十年，肿瘤并不是最大的矛盾。但现在人的生命延长非常多，所以肿瘤成为了大问题。我们在设计机器的时候，就算穷尽想法，也只能减少故障的出现，但我们可以通过解决一个个疾病，使寿命越来越长。
肿瘤治疗的药物令患者的获益是一个综合的问题。如果肿瘤没有缩小，但是大小不变，而且患者没有明显的副作用，其实是一个很好的结局；如果肿瘤缩小了很多，但出现感染等副作用，和前者比未必是好事。
肿瘤完全被治愈是比较少的比例，经过更长的时间还有可能性会复发。也有人相信随着精准医疗的发展，患者每一次耐药之后都有可能有新的合适的靶点和疗法出现，使之变成慢性可控的疾病。
中国创新药的未来
过去我们难以想象中国的基础研究如此活跃于世界舞台，未来的版图因不断涌现的光点初露锋芒：一批由中国本土学者和华人科学家主导的、具有全球创新性的靶点正陆续进入临床阶段。尽管临床实验经历了从狂热到理性的周期，源头创新无法通过简单模仿实现，反而锤炼出更为严谨的靶点筛选策略与验证体系——中国生物医药创新，伴随无数知识分子与科研团队的初心，迈向了从量变到质变的关键节点。
回顾您的领域，前人是如何预言2025年的？站在今天，您对十年后的未来又有怎样的预见？
许杰：在二零一几年的时候，其实是生物医药这个领域逐渐走向繁荣和顶峰的时候。那时的原因之一是PD-1的成功，大家看到它的特征，就想沿着这条路去寻找新的靶点。
但这十年我们经历了太多肿瘤免疫治疗的无效，一些理想化的设想得到了科学的证伪，也说明新靶点发现其实是一个非常曲折和有挑战性的工作。这十年我们学到很多教训，让我们锤炼寻找新靶点的策略或哲学，也更小心谨慎地去验证靶点，更负责任地把它们推向临床阶段。
如果展望未来，我反而觉得后面的十年更令人期待。未来一定会有更多中国原创的靶点药物出现，这是非常确定的。二十年前，人们很难想象中国学者能在 Nature、Science、Cell等顶级期刊发表那么多成果；同样，现在我们可能也难以想象，十年到二十年之后，中国原创的靶点药物会有多少，而那时中国或许正在世界范围内引领药物的创新。
医学是一个永不衰落的产业，因为它永远和人的健康、生命相关。未来十年，我希望我们做的研究、做的药，能够让更多普通人受益，哪怕只是让他们多活几年、少受一些病痛。而且我也希望在这十年里，公众的科学素养能提升，如果更多人能了解生物科技的前沿，理解疾病机制、理解科学研究的意义，那整个社会都会更理性、更有希望。
生物医学是如何与其他领域产生交叉的？医学是否有它的“美”？
许杰：生物是一个系统科学，如果陷入一个很小的局部，是不可能抓住主要矛盾的。我觉得人这一生好像不断在深入学习中。一个长期做生物学和医学研究的人，他其实不断有想象力，以及实验的验证——在验证的时候他会反思之前那个想象为什么是错的？为什么是对的？人的探索是不断深入的，然后反复校正自己。
数学看上去很精准，但实际上它和生物结合的时候，它需要一个更简化的、更能理解的内核。很多看上去严谨的学科包装的是一个很大胆想象出来的内核。
您的研究最终将为人类解决什么根本性的问题？这寄托了您怎样的社会理想？
许杰：我特别希望自己能够通过科学研究，发现一些真正原创的“发现”，让一些疾病的发生机制被照亮，让更多人理解它。现在的生物医学研究，就是一个“科学发现驱动疾病治疗”的时代。我也有这么一个梦想，就是希望自己能成为这个历史洪流中的一滴水，和这个时代一起往前走。
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